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      老靶點迭代突破創新:Her2靶點細胞模型

      原載自:www.chineserecipesmenu.com[技術資料頻道]  2022-05-31  瀏覽次數:50

      2022年的ASCO會議即將召開,從已公布的部分摘要來看Her2靶點將再次成為本次會議焦點之一。阿斯利康/第一三共、spectrum、百濟神州、康寧杰瑞、科倫藥業、榮昌生物、樂普生物等各藥企采用不同的技術路線治療Her2陽性腫瘤,陸續公布的臨床數據均有較好療效,值得重點關注。

       

      圖片

      Fig 1. Her2 Positive Cancer

       

      HER2簡介

      Her2是一個發現較早的致癌基因,1984年被Schechter等人發現,近40年來該靶點的作用機制、藥物和新療法不斷被發現創新,取得了巨大的進步,也是有著巨大潛力的藥物靶點。HER蛋白家族由EGFR (ERBB1/HER1)、Her2(ERBB2)、HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4)四個高度同源的蛋白成員組成,控制細胞生長、存活分化和遷移。Her2胞外域沒有已知的配體,通過形成同源或異源二聚體而被激活。二聚體導致細胞質結構域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化,從而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信號通路,導致細胞周期進展、細胞分化和增殖等。因此,Her2過表達/突變與許多上皮細胞癌癥的惡性化程度關系密切,近年來其Her2抗體藥物以高特異性、有效性和安全性等優勢,在腫瘤治療中取得了新的突破。



       

      Her2在臨床上目前發現主要有兩類致病機制:

      1. Her2基因擴增導致的蛋白高表達,主要發生在約20%-25%的乳腺癌(稱Her2 陽性乳腺癌)以及部分胃癌、胃食管交界處癌、膽道癌、結直腸癌、非小細胞肺癌和膀胱癌等。

      2. Her2突變,包括Her2點突變和Her插入突變,其中較重要的是Her2 exon20 插入突變,常見于非小細胞肺癌(NSCLC),占比約為2.27%,Her2 A775_G776insYVMA ,G776delinsVC和P780_Y781insGSP這3種插入突變最為常見。




       

      HER2靶點藥物現狀
       

      目前已有多個靶向Her2藥物上市,2021年全球銷售規模超過126億美元。其中trastuzumab(曲妥珠單抗)和pertuzumab(帕妥珠單抗),Her2 ADC藥物如阿斯利康/第一三共的trastuzumab emtansine(恩美曲妥珠單抗)增長趨勢較為顯著。



       

      Table 1. 藥物研發現狀

       

      從在研藥物看,國外的Roche,takeda,NantCell,3SBio,Biocad,Chugai Pharmaceutical,EirGenix,Immunwork,Marker Therapeutics,Refuge Biotechnologie都有處于臨床研發階段的藥物;國內的科倫藥業、齊魯制藥、康寧杰瑞、海正、恒瑞醫藥、復宏漢霖、百濟神州、康緣、正大天晴、樂普生物等也在該靶點進行布局。其中值得關注的是,百濟神州的ZW25雙抗,科倫藥業的A166ADC藥物,康寧杰瑞的KN026雙抗,樂普生物的MRG002ADC藥物。此外,特別值得關注Her2 exon20插入藥物新進展,武田制藥的mobocertinib是一種EGFR和Her2 exon20插入突變(雙靶點)強效小分子酪氨酸激酶抑制劑,Her2 exon 20插入突變小分子治療的空白。

       

      圖片

      Table 2. 在研藥物表

       

      隨著技術進步和研究創新,Her2 ADC、雙抗、CAR-T等各具特色的新型藥物仍在不斷涌現。Her2靶點治療領域不斷拓展,Her2陽性乳腺癌的優勢領域外,其他適應癥如胃癌,胃食管交界處癌,尿路上皮癌也陸續獲批。因此,Her2藥物研究和臨床治療的迭代創新遠未達到瓶頸,突破和變革將繼續前行。

       

      HER2靶點細胞模型

      針對Her2靶點機制研究和新藥開發的需求,科佰生物推出一系列Her2靶點藥篩細胞模型,部分數據展示如下

       

      CBP73110 Her2 WT/BaF3

       

      圖片

      Fig 4. Anti-proliferation assay of two reference compounds on the Ba/F3_HER2 WT Stable Cell line.

       

       

      CBP73319 Her2 L755S/BaF3

       

      圖片

      Fig 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 Her2 L755S (C1).

       

       

      CBP73184 Her2 A775_G776insYVMA/BaF3

       

      圖片

      Fig 6. Anti-proliferation assay of two reference compounds on the Her2 A775_G776insYVMA/BaF3 Stable Cell Line.

       

       

      CBP73244 Her2 P780_Y781insGSP/BaF3

       

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      Fig 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 Her2 P780_ Y781insGSP (C22).

       

       

      CBP75003 MC38-HER2

       

      圖片

      Fig 8. Recombinant MC38-Her2 stably expressing Her2.

       

       

      CBP75004 CT26-HER2

      圖片

      Fig 9. Recombinant CT26-Her2 stably expressing Her2.

       
       

       

       

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